U iščekivanju što će biti s četvrtim valom, koji je u nekim zemljama već nastupio, od prof. dr. Zlatka Trobonjače, imunologa sa Sveučilišta u Rijeci, potražili smo odgovore na najvažnija pitanja o nastavku ove pandemije, koja i dalje u velikoj mjeri paralizira svijet.
Sada kada je jasno da će četvrti val stići možda i prije nego što smo se nadali, što možemo učiniti? Ima li smisla ponovno uvoditi mjere zatvaranja ili treba voditi računa o realnosti, tj. o tome da pandemija traje već godinu i pol, a stanovništvo je poprilično zamoreno?
Mjere zatvaranja društva u smislu jačeg ograničavanja okupljanja, a pogotovo kretanja građana, treba izbjeći pod relativno visoku cijenu. Pod cijenom mislim ponajprije na opterećenost zdravstvenog sustava. Drugim riječima, mjere treba optimizirati na način da priljev bolesnih ne zaguši zdravstveni sustav. Dok god nam se zdravstvo može uspješno nositi s brojem inficiranih i pogotovo hospitaliziranih, imat ćemo mali broj loših ishoda bolesti. Jače protuepidemijske mjere ne bi više ni mogle polučiti značajniji uspjeh zbog epidemijskog zamora naših ljudi, što je bio jedan od temeljnih razloga širenja trećeg vala zimus i njegova produljenja proljetos. U četvrtom valu epidemijski zamor, odnosno nepoštivanje i izbjegavanje mjera bilo bi još izrazitije. S obzirom na širenje delta-varijante virusa SARS-CoV-2, kad bismo imali više od 70% procijepljenih građana odrasle dobi s dvije doze cjepiva, držim da bismo mogli, poput Velike Britanije, ukinuti sve protuepidemijske mjere i uvoditi ih regionalno po potrebi. Međutim, s obzirom na izuzetno malu procijepljenost u našem društvu, to je nemoguće jer bi epidemija mogla zbog izrazite zaraznosti delta-varijante prenaglo planuti i ponovo gušiti zdravstveni sustav i time povećati broj loših ishoda bolesti. U tom kontekstu apsurdno izgledaju stavovi jedne skupine naših sugrađana koji istovremeno zahtijevaju potpuno otvaranje društva, a odbijaju cijepljenje. Da su se cijepili, mi bismo sada već mogli razmišljati o potpunom ukidanju protuepidemijskih mjera.
Ako četvrti val nastupi sada, što se može očekivati na jesen ili na zimu? Postoji li uopće način da se napravi takvo predviđanje?
Kao prvo, trebamo konstatirati da će četvrti val epidemije biti uzrokovan delta-varijantom virusa SARS-CoV-2. S obzirom na obilježja delta-varijante, ne vjerujem da će četvrti val dugo trajati. Naime, radi se o jednom od najzaraznijih respiracijskim putem prenosivih virusa u ljudskoj populaciji uopće. Po toj logici virus će vrlo brzo pronaći one koji nemaju odgovarajuću imunost i zaraziti ih. Doduše, pokušaj epidemioloških službi da se mjerama vršak četvrtog vala pogura prema rujnu i jeseni, da bi se omogućila turistička sezona, može donekle razvući četvrti val, ali ne značajno. Naprosto se radi o prezaraznom virusu protiv kojega se, teoretski gledajući, možemo boriti jedino žestokim zatvaranjem društva, a to je, s obzirom na društveni život i gospodarstvo, nemoguće te ne bi moglo polučiti uspjeh s obzirom na epidemijski zamor populacije.
Jedan je od preduvjeta za lakši prolazak kroz četvrti val, ako ga već nismo uspjeli spriječiti, cijepljenje. U tome smo podbacili, no možemo li sada nekako to ispraviti, kako bismo mogli potaknuti novi val cijepljenja?
Razinu odgovora na potrebu cijepljenja jasno se može povezati s razinom civilizacijskog razvoja društva. Primjer su zemlje zapadne demokracije, Izrael, razlike između sjevera i juga SAD-a itd. Pod tim prvenstveno mislim na prihvaćanje znanstvenih istina i tehnoloških probitaka, a odbijanje mističnih, fantastičnih, alternativnih i neznanstvenih “istina”, da ne kažem gluposti. U ovom trenutku prihvatiti cijepljenje znači izraziti vjeru u znanost. Osobno sam jako precijenio hrvatsko društvo, misleći da smo u puno većoj mjeri društvo vjere u znanje i tehnologiju, nego što je ova kampanja, kao svojevrsni test pokazala. Da bi se privoljelo ljude na cijepljenje, ne postoji drugi način od tvrdog i upornog, neprekidnog podučavanja o prednostima ovih visokoučinkovitih i neškodljivih cjepiva u odnosu na rizike od infekcije i postinfekcijskih dugotrajnih komplikacija. Javnost treba obavijestiti o raspoloživosti i svim karakteristikama cjepiva, a nagovarati i moliti nekoga da uzme nešto što mu potencijalno može spasiti život čini mi se nepotrebno i pomalo apsurdno. Osobno, ne bih uvodio obvezno cijepljenje za pojedine društvene skupine, jer mi izgleda neprihvatljivo nekome ubrizgati u tijelo nešto što on ne želi. Međutim, s druge strane mogu razumjeti i one službe koje razmišljaju o uvođenju obveznog cijepljenja za neke djelatnosti s obzirom na opasnost od posljedica zaraze najranjivijih društvenih skupina, pri čemu se u prvi plan stavlja zdravstveni sustav. Užasno je teško razdvojiti osobni odnos pojedinca prema nekoj epidemijskoj bolesti i činjenice da ta njegova bolest automatski ima kolektivni karakter. Naime, u epidemiji je nemoguće reći moja bolest, moj problem, jer po logici stvari ta bolest automatski postaje problem zajednice.
U tom smislu ima glasova koji govore kako se treba cijepiti, ali kada dođu usavršenija cjepiva koja mogu odgovoriti na delta-varijantu. Ima li takvo razmišljanje smisla, pogotovo jer je moguće da se pojave i nove varijante?
Ova varijanta izbjegava prethodno stvorenu imunost tako da ljudi koji su preboljeli COVID-19 unatrag 12 ili više mjeseci imaju vrlo niske razine neutralizirajućih protutijela koja štite od infekcije delta-varijantom. Doduše, u našem društvu takvih rekonvalescenata nema puno jer je većina naših ljudi preboljela u drugom i trećem valu epidemije koji su nastupili kasnije, odnosno unutar proteklih devet mjeseci. Ipak, valja imati na umu da nam po preboljenju imunost slabi te da jedna doza cjepiva ne štiti u dovoljnoj mjeri od infekcije. Potpunu zaštitu stječemo 2-3 tjedna od primitka druge doze Pfizerova ili AZ cjepiva. Znamo da Pfizer radi na razvoju i registraciji cjepiva koje će biti prilagođeno delta-varijanti, no bojim se da će se dobar dio naših ljudi inficirati ovom varijantom i preboljeti bolest prije dolaska tog cjepiva. S druge strane, upitno je koliki broj ljudi bi se odazvao cijepljenju kad bi to cjepivo i bilo dostupno. Oni ljudi koji se planiraju cijepiti trebali bi to učiniti što je moguće prije jer postojeća cjepiva izvrsno štite od teških oblika bolesti, što najbolje pokazuje podatak da u bolnicama na liječenju od COVID-a od svih bolesnika manje od 2% cijepljenih, dok među umrlim od COVID-a nalazimo više od 99,5% necijepljenih.
Treća doza sve se više nameće kao tema. Je li nam doista potrebna ako znamo da postojeća cjepiva, pogotovo ona temeljena na mRNK tehnologiji, i kod zaraze delta-varijantom sprečavaju najteži oblik bolesti COVID-19? Ili su se ta saznanja do sada izmijenila?
Prije otprilike mjesec dana na predavanju u sklopu simpozija u organizaciji Nastavnog zavoda za javno zdravstvo u Rijeci iznio sam stav da ćemo se, zbog naglog širenja novog, imunoevazivnog i visokozaraznog delta-soja, kao i činjenice gubitka razine protutijela s protokom vremena, 8-12 mjeseci od preboljenja bolesti, odnosno od druge doze cjepiva, vjerojatno trebati cijepiti trećom dozom da bismo suzbili epidemiju i ostvarili snažnu osobnu zaštitu. Taj stav od nekih kolega tada nije bio toplo prihvaćen, no po svemu sudeći, nažalost, čini mi se da sam bio u pravu. Naravno, prije dijeljenja treće doze trebalo bi procijepiti necijepljene i pitanje je što treća doza treba sadržavati. Idealno bi bilo da ta doza bude usmjerena na zaštitu od varijante koja se društvom širi, a to je u ovom trenutku delta-varijanta. Od početka kampanje cijepljenja u RH prošlo je nešto više od šest mjeseci pa velika većina cijepljenih građana ima imunost koja ih štiti od simptomatske bolesti (oko 88% cijepljenih Pfizerovom i vjerojatno Moderninom vakcinom, 67% AstraZenecinom vakcinom, dok Johnson&Johnsonovo cjepivo po svemu sudeći nudi nešto manju zaštitu), dio se može asimptomatski inficirati, a samo mali postotak oboljelih može razviti težu bolest i završiti u bolnici. Dakle, cijepljeni imaju skoro 10 puta manju šansu da obole ako dođu u kontakt s delta-varijantom, a tih 10% koji obole imaju 20 puta manju šansu za hospitalizaciju od necijepljenih. Međutim, ti će se izuzetno povoljni podaci s protokom vremena zbog gubitka imunosti i karakteristika virusa pogoršavati pa će trebati razmišljati i o trećoj dozi. Čak i ako ne budemo imali ciljano cjepivo protiv delta-varijante, vidimo da je i ovo cjepivo protiv izvornog soja u dovoljnoj mjeri pokriva.
Sada je delta-varijanta proširena u više zemalja pa sada o njoj znamo bitno više nego ranije. Sigurno je da je puno zaraznija, imamo li još neku karakteristiku koju nepobitno možemo povezati s delta-varijantom?
Delta-varijanta nosi četiri mutacije u genskom odsječku koji kodira protein šiljka. Interesantno, pored mutacije koju dijeli s praktički svim ostalim virusnim varijantama, dodatne tri mutacije nisu prisutne u ostalim opasnim varijantama, odnosno u alfa (britanskom), beta (južnoafričkom) i gama (brazilskom) soju. Kombinacija mutacija T478K, P681R, L452R zajedno s raširenom D614G omogućava proteinu šiljka bolju mogućnost aktivacije i prilagodbe staničnom receptoru što mu daje visoki afinitet za vezanje na ACE-2 receptor. Posljedica tih karakteristika je izuzetno snažna replikacija delta-varijante pa su koncentracije virusa u organizmu i 1000 puta veće od koncentracija izvornog wuhanskog soja. Virusa ima više na sluznicama i kapljicama koje se šire oko zaraženog što rezultira vrlo visokom zaraznošću. L452R mutaciju nalazimo u epsilon (kalifornijskom) soju pa zajedno sa T478K mutacijom vodi u takve promjene u građi S-proteina da ga prethodno proizvedena protutijela (preboljenjem bolesti ili cijepljenjem) samo djelomično prepoznaju. Tu karakteristiku nazivamo bijeg od imunosti ili imunoevazivnost. Od svih poznatih sojeva, imunost najsnažnije izbjegava beta (južnoafrički) soj. Delta-soj nije na toj razini, no kombinacija izuzetno visoke zaraznosti i djelomične imunoevazivnosti čini ga do sada najopasnijim SARS-CoV-2 virusnim sojem.
Kakvi su simptomi zaraze delta-varijantom, u početku se isticalo kako su oni puno blaži nego kada je u pitanju bila alfa-varijanta?
S prezentacijom simptoma infekcije delta-varijantom treba biti vrlo oprezan. Naime, stvoren je dojam da je ova infekcija obilježena blagim simptomima poput glavobolje, grlobolje, začepljenog nosa, ali bez znakova plućne bolesti. Dojam je proizašao iz činjenice da su dolaskom delta-soja u Europu bile pogođene dominantno mlađe osobe, što je pak posljedica najmanje imunih pojedinaca u toj populaciji, a poznato je da mlađe osobe češće obolijevaju od blagih oblika COVID-19 bolesti u odnosu na starije. Valja naglasiti da je delta-varijanta vrlo opasan virus, da može u neimunih osoba (necijepljenih ili onih koji nisu preboljeli) dovesti do plućne i sistemske bolesti, hospitalizacije pa i smrti, a u ljudi koji se oporave od infekcije i do post-COVID komplikacija. Dakle, ova je varijanta jednako opasna kao prethodne, na koncu, teško je očekivati da bi virus koji se tako intenzivno množi mogao izazvati blažu kliničku sliku.
Postoji li neki drugi kriterij, osim procijepljenosti, po kojem bismo se mogli otvoriti ili je cijepljenje jedino što bi to omogućilo?
Britanski model potpunog ukidanja svih protuepidemijskih mjera i omogućavanja nesmetanog kretanja delta-varijante virusa po društvu temeljen je na vrlo visokoj procijepljenosti populacije. Oko 90% odrasle populacije primilo je barem jednu dozu, dok je više od 70% primilo obje doze. Drugim riječima, epidemiji su ostali izloženi djeca i onaj dio cijepljenih koji nije uspio razviti kvalitetnu imunost i može se inficirati. Međutim, obje skupine prebolijevaju uglavnom blažu bolest pa sada možemo svjedočiti da je u britanskom četvrtom valu porast broja preminulih u odnosu na broj inficiranih daleko manji nego što je to bio u trećem valu. Pored toga, u kretanju četvrtog vala vidimo nagli porast i brzi pad broja novoinficiranih, što je odlika delta-soja koji zbog svoje izrazite zaraznosti brzo “projuri” kroz društvo. Doduše, u britanskom modelu kao neriješen problem ostaju oni ljudi u populaciji koji se ne mogu cijepiti ili po cijepljenju ne mogu stvoriti odgovarajuću imunost i koji će biti izloženi virusu. Tu prvenstveno mislim na ljude koji se nalaze na kemoterapiji zbog malignih bolesti ili imunosupresivnoj terapiji zbog autoimunosnih bolesti ili transplantacije organa. Primjena britanskog modela u našem društvu rezultirala bi puno težim posljedicama zbog 40-ak posto manje procijepljenosti. Drugim riječima, ostaju nam na raspolaganju protuepidemijske mjere. Ipak, osobno me plaši vjerojatnost da će ovaj visokozarazni virus usprkos mjerama prohujati kroz naše društvo jer ga protuepidemijske mjere teško mogu zaustaviti.
Možemo li očekivati i dalje mutiranje novog koronavirusa, ako da, u kojem bi smjeru ono moglo ići, kao i kod drugih, “nadolje”, ili možemo ipak očekivati neku zarazniju ili smrtonosniju varijantu?
Što je veći broj inficiranih u svijetu i što epidemija bude dulje trajala, veća je mogućnost nastanka novih virusnih varijanti koje se temeljem svojih evolucijskih poboljšanja mogu proširiti u obliku soja. Među evolucijska poboljšanja ubrajamo povećanje brzine replikacije i virusnih koncentracija u inficiranih, povećanje prenosivosti i zaraznosti virusa, izbjegavanje imunosnom nadzoru te smanjenje štetnih utjecaja prema inficiranom pojedincu. Nadalje, selekciji evolucijski naprednijih virusnih varijanti pogoduje postojanje većeg broja djelomično (nepotpuno) imunih pojedinaca. Naime, uspostava sterilizirajuće imunosti po infekciji eliminira sve viruse, pa i sve mutante koji u nečijem organizmu nastaju, no nedostatak potpune, sterilizirajuće imunosti omogućava da se napredniji i otporniji mutanti provuku ispod imunosti, prenesu na drugog pojedinca i u konačnici rašire u obliku soja. Primjerice, ljudi inficirani HIV-om dobar su medij za nastanak mutanata virusa SARS-CoV-2, kao i oni cijepljeni samo jednom dozom cjepiva jer nemaju potpunu sterilizacijsku imunost. Stoga, u perspektivi možemo očekivati nove virusne varijante, nove sojeve s još izraženijim evolucijskim poboljšanjima. Međutim, u toj priči moramo imati na umu da evolucija nije konstantno i smisleno poboljšavanje nekog organizma, nego niz pokušaja različitih genotipskih i fenotipskih oblika da se što bolje adaptiraju na negativne utjecaje okoline, u kojima bolje prilagođene varijante opstaju, a druge izumiru. Vidimo da nanošenje manje štete domaćinu, što znači i manju smrtnost, označava bolju evolucijsku prilagodbu, no u ovom trenutku kad je smrtnost od bolesti COVID-19 ionako mala (oko 2%) ta karakteristika, odnosno nešto veća smrtnost ne nosi znatnije evolucijsko opterećenje. Zato je i moguće da se pojavi i proširi virus poput alfa-soja, koji je za 60-80% povećao težinu kliničke slike, pa i smrtnost bolesti. No, u konačnici, nakon desetaka ili stotina godina evolucije opstat će one varijante koje uzrokuju laganu, a možda i samo asimptomatsku infekciju.
Kada će ova pandemija uopće stati? Ispada da se veliki dio svijeta ne može procijepiti prije 2025. godine, znači li to da će toliko trajati i ova pandemija?
Ovaj virus, nažalost, neće nestati. Takva je šansa eventualno postojala do pojave D614G mutacije u proljeće 2020. godine, koja je označila prvo ozbiljno evolucijsko virusno poboljšanje. Ipak, držim da ćemo cijepljenjem i docjepljivanjem epidemiju znatno suzbiti. S vremenom, kada većina ljudi stekne imunost cijepljenjem ili preboljenjem, bolest će se svesti na razinu prehlade ili hunjavice jer će nas ta imunost štititi od teških oblika bolesti. Cijepit ćemo se samo u slučajevima širenja imunoevazivnih sojeva, što će epidemijske službe nadzirati i kontrolirati. Na pitanje kada će ova epidemija prestati teško je odgovoriti jer ne znamo hoće li nastati i proširiti se neki novi opasni soj, no ako, barem za sada, priča ostane na delta-soju, mislim da bi negativni utjecaj epidemije na društvo do kraja godine mogao znatno pasti. Ako u širenju delta-soja možemo naći išta pozitivno, onda je to da će njegov pohod po društvu trajati relativno kratko.
Foto: Goran Kovačić/PIXSELL
