Iako smo danas zaštićeniji od težih ishoda bolesti COVID-19 nego što smo to bili prije dvije godine, i dalje treba biti oprezan.
Dostupni lijekovi za liječenje bolesti COVID-19 ne mogu se široko koristiti u populaciji, skupi su i mogu imati brojne nuspojave.
Još jedna zima s COVID-19
Što se tiče daljnjeg razvoja pandemije COVID-19, vidi se pojava novih varijanti virusa kao što su BQ1 i BQ1.1 (SAD, EU) te XBB (Singapur) koje su izgleda još infektivnije od omikrona (BA4/BA5), ali za sada nema naznaka da su i patogenije. Poglavito se BQ1 i BQ1.1 šire i postupno istiskuju omikron varijante BA4/BA5 koje trenutačno dominiraju. Trebamo biti oprezni, ali mislim da nema mjesta panici. Dobar dio stanovništva je u većoj ili manjoj mjeri došao u kontakt s virusom ili je cijepljen tako da je populacija zaštićenija od težih ishoda bolesti nego prije. No, i dalje je potrebno provoditi cijepljenje i busteriranje dijela stanovništva koje je najosjetljivije na virus (60+ i kronični bolesnici), poglavito s novim bivalentnim cjepivima koje sadrže wuhanski soj i omikron-varijante virusa. U Hrvatskoj još uvijek imamo relativno velik broj umrlih na tjednoj razini što se može prevenirati adekvatnom zaštitom osjetljivog stanovništva koje nije cijepljeno. Mislim da će različite varijante SARS-CoV-2 virusa dugoročno kružiti u populaciji, ali da više neće uzrokovati veću ugrozu za populaciju.
Razvijeno više lijekova
Tijekom pandemije COVID-19 i prije nje razvijeno je više antivirusnih i imunomodulatornih lijekova koji pomažu u liječenju bolesnika koji su oboljeli od srednje teških ili teških oblika COVID-19 ili su zbog kronične bolesti svrstani u osjetljive skupine kao što su imunokompromitirani bolesnici (zbog liječenja tumora, imunosupresijske terapije kod transplantacije, urođene imunodeficijencije, i sl.), bolesnici koji boluju od kroničnih bolesti (dijabetes, kardiovaskularni bolesnici i sl.) i dr. Treba napomenuti da u zaštiti populacije i prevenciji COVID-19 cijepljenje ima nezamjenjivu ulogu, a lijekovi bi trebali predstavljati dopunsku terapiju u svim onim slučajevima u kojima oboljeli nisu razvili dovoljnu zaštitu nakon imunizacije i kojima prijeti progresija bolesti (npr. imunokompromitirani bolesnici, bolesnici s dijabetesom, stariji bolesnici i sl.). Lijekovi se ne mogu široko koristiti u populaciji iz razloga što često zahtijevaju bolničku primjenu i nadzor, obično su vrlo skupi i mogu imati određene nuspojave.
Kod liječenja COVID-19 koriste se lijekovi koji neutraliziraju virusne čestice i onemogućavaju širenje virusa (najčešće različita monoklonska protutijela), lijekovi koji direktno inhibiraju komponente virusnog ciklusa i sprečavaju replikaciju virusa (različiti kemijski inhibitori) te lijekovi koji imaju imunomodulatorni učinak i sprečavaju nastanak snažne upale koja oštećuje tkiva (kortikosteroidi, monoklonska protutijela i antagonisti pojedinih imunosnih molekula – citokina – ili stanica).
Ograničena učinkovitost i nuspojave
Od lijekova koji direktno djeluju na replikaciju virusa koriste se Remdesivir i Paxlovid. Remdesivir je antivirusni lijek kojega je razvila američka tvrtka Gilead Sciences za liječenje hepatitisa C, a poslije je testiran i u liječenju infekcija uzrokovanih virusom ebola i marburg gdje se nije pokazao osobito učinkovitim. Pokazao je određeno antivirusno djelovanje u slučaju koronavirusa SARS-CoV-1 i MERS CoV, srodnika SARS-CoV-2 virusa, no njegovo široko korištenje nije odobreno u slučaju te dvije infekcije. Remdesivir je odobren od regulatornih agencija SAD, EU, UK, Japana i Singapura za korištenje kod osoba sa srednjim i teškim oblicima COVID-19, gdje može pomoći u suzbijanju progresije bolesti. Remdesivir je jedan analog ribonukleotida, sastavnog elementa virusne RNA, koji blokira virusnu RNA polimerazu i time umnažanje virusne RNA. Uz svoju ograničenu učinkovitost, primjena ovoga lijeka ima i određene nuspojave koje se očituju u poremećaju jetrenih funkcija (povišenje jetrenih enzima u krvi) i čestom razvoju mučnina. Lijek se primjenjuje intravenski unutar prvih tjedan dana bolesti, pa je njegova primjena ograničena na bolnički sustav. Paxlovid je lijek koji je razvila tvrtka Pfizer i radi se o lijeku koji sadrži nirmatrelvir, inhibitor virusne proteaze koja je ključna za aktivaciju nekoliko proteina važnih za virusni ciklus te ritonavir, inhibitor citokroma P450, koji pojačava djelovanje nirmatrelvira. Regulatorne agencije SAD i EU su odobrile upotrebu ovoga lijeka u liječenju COVID-19 krajem 2021. godine. Primjena Paxlovida se preporučuje unutar prvih pet dana od početka infekcije i koristi se također u bolničkim uvjetima. Lijek se uzima u obliku tablete (peroralno), a treba se paziti i na ostalu terapiju pacijenta zbog mogućeg djelovanja ritonavira učinke drugih lijekova koji se paralelno uzimaju. Ovaj lijek se ne preporučuje bolesnicima koji već imaju oštećenja jetre i bubrega.
Rak sinusa i nosa: Simptomi su nespecifični, ali na ovih 9 morate obratiti pažnju
Lijekovi koji neutraliziraju virus
Što se tiče lijekova koji mogu neutralizirati SARS-CoV-2 virus i spriječiti njegovo širenje, koriste se uglavnom neutralizirajuća monoklonska protutijela. Protutijela (imunoglobulini ili gama-globulini) su inače prirodni proizvodi našeg imunosnog sustava (limfocita B, odnosno njihovih derivata plazma stanica) i radi se o bjelančevinama koje mogu specifično vezati i neutralizirati druge bjelančevine (npr. na površini virusne čestice). Monoklonska protutijela su protutijela proizvedena od samo jednog klona limfocita B koji proizvodi protutijela samo jedne specifičnosti. Takav klon limfocita se imortalizira, odnosno pretvori u dugoživuću stanicu koja proizvodi protutijela određene specifičnosti te se potom ta monoklonska protutijela pročiste i pripreme za medicinsku upotrebu. Danas se za proizvodnju monoklonskih protutijela koristi i rekombinantna tehnologija te proizvodnja istih u prokariotskim ili eukariotskim stanicama. U slučaju SARS-CoV-2 virusa koristi se tako kombinacija monoklonskih protutijela tixagevimab i ciglavimab (Evusheld) koja vežu S protein Sars-CoV-2 virusa na dva odvojena mjesta i tako onemogućuju vezanje virusa na ciljnu stanicu. Ova kombinacija monoklonskih protutijela učinkovita je i prema omikron-varijantama BA-1 i BA-2, iako manje nego u slučaju prethodnih varijanti SARS-CoV-2 vriusa. To je i razumljivo zbog mutacija upravo u neutralizacijskim epitopima S proteina virusa što omogućuje izbjegavanje prethodno stečene imunosti novim varijantama virusa. Upravo iz tog razloga se više ne preporučuje liječenje u slučaju infekcije omikron-varijantama virusa s prethodno odobrenim monoklonskim protutijelima kao što su: casirivimab/imdevimab, regdanvimab i sotrovimab. Monoklonska protutijela primjenjuju se intramuskularno te je njihova primjena vezana uz bolničke ili ambulantne uvjete te je potreban nadzor liječenja. Moguć je razvoj alergijskih reakcija kao nuspojava kod primjene ovih lijekova.
Upotreba imunomodulatornih lijekova
Pored navedenih lijekova koji direktno djeluju na SARS-CoV-2, u liječenju COVID-19 upotrebljava se i niz imunomodulatornih lijekova koji sprečavaju pretjeranu aktivaciju imunosnog sustava i razvoj snažne upalne reakcije koja oštećuje tkiva. Od klasičnih lijekova koji se upotrebljavaju u liječenju težih oblika COVID-19 su kortikosteroidi (metilprednizolon, deksametazon), lijekovi koji suprimiraju imunosni odgovor i ublažuju upalnu reakciju. Koriste se kod težih i kritičnih oblika bolesti nakon sedam dana od infekcije. Ranija primjena ovih lijekova, zbog njihova imunosupresivnog djelovanja, može pridonijeti većoj replikaciji virusa i progresiji bolesti. Primjenjuju se samo u bolničkim uvjetima. Od ostalih imunomodulatornih lijekova koriste se: antagonisti IL-6 (sarilumab, siltuksimab, tocilizumab) i baricitinib (Olumiant), inhibitor Janus kinaza JAK-1 i JAK-2 – molekula koje sudjeluju u signaliziranju preko citokinskih receptora. Olumiant se inače koristi u liječenju reumatoidnog artritisa i drugih upalnih bolesti. Upotreba imunomodulatornih lijekova predviđena je kod težih oblika COVID-19 i u bolničkim uvjetima zbog nadzora zbog mogućih nuspojava.
Primjena samo u bolničkim uvjetima
Zaključno, navedeni lijekovi mogu biti vrlo korisni u liječenju određenih skupina bolesnika koji imaju srednje težak ili težak oblik COVID-19 ili u slučaju blaže bolesti kod imunokompromitiranih bolesnika. Pritom moramo imati na umu da navedeni lijekovi mogu imati određene nuspojave i da je njihova primjena predviđena uglavnom u bolničkim uvjetima uz stalni nadzor. Stoga je cijepljenje i dalje najvažnija preventivna mjera protiv ove pandemije. Cijepljenje s tri doze cijepiva pokazalo je dobru učinkovitost u smislu prevencije težih oblika bolesti i u slučaju omikron-varijante virusa, a s pojavom novih bivalentnih cjepiva (Pfeizer/Biontech, Moderna) koja obuhvaćaju i BA-4/BA-5 varijante omikron-virusa se ta zaštita može i dodatno osnažiti.
Tekst: Prof. dr. sc. Bojan Polić, predstojnik Zavoda za histologiju i embriologiju Medicinskog fakulteta u Rijeci
