Studija otkriva da neurodegeneracija slična prionima može nastati bez infektivnih priona, otvarajući nove mogućnosti prevencije i terapije.
Nova istraživanja pokazuju da se neka od oštećenja mozga karakteristična za prionske bolesti mogu razviti čak i bez prisutnosti infektivnih priona, što može značiti da, piše ScienceAlert, do sada precjenjujemo ulogu ovih proteina u neurodegenerativnim bolestima.
Prioni su molekule odgovorne za bolesti poput goveđe spongiformne encefalopatije ili “kravljeg ludila”, kronične iscrpljujuće bolesti jelena te Creutzfeldt-Jakobove bolesti kod ljudi. Dosadašnja teorija sugerirala je da je njihova prisutnost u infektivnom obliku ključna za nastanak oštećenja mozga. Međutim, nova studija provedena na miševima pokazala je da se spužvasta oštećenja mozga, ožiljci i nakupljanje amiloidnih plakova – tipični znakovi prionske bolesti – mogu razviti čak i bez infektivnih priona.
Neinfektivni prioni i upala: ključni pokretači oštećenja mozga
Istraživanje je otkrilo da neinfektivni prekursori priona, kada su prisutni u kombinaciji s kroničnom upalom izazvanom bakterijskim endotoksinom, mogu izazvati neurodegeneraciju sličnu prionima. Ovo otkriće sugerira da smo dosad možda previdjeli neke mehanizme nastanka prionskih bolesti, a u nekim slučajevima i pogrešno identificirali uzrok.
Otkriće ima važne implikacije i za druge prionu slične bolesti, poput Alzheimerove, Parkinsonove bolesti i ALS-a, kod kojih pogrešno savijeni proteini igraju ključnu ulogu u nepovratnom oštećenju mozga.
Kako nastaju prioni i zašto su opasni?
Proteini su lanac aminokiselina savijen na precizan način kako bi obavljali specifične funkcije. No, stanice ponekad proizvode nepravilno savijene, nefunkcionalne proteine. Tijelo obično uspješno uklanja te pogrešne proteine, ali u rijetkim slučajevima oni mogu postati prioni.
Takvi prioni ne samo da ne funkcioniraju ispravno, već prisiljavaju i druge proteine da usvoje istu pogrešno savijenu strukturu. Osim toga, otporni su na proteaze, enzimsku zaštitu tijela, što im omogućuje nakupljanje i uništavanje stanica.
Zamislite zupčanik s iskrivljenim zubom: svaki zupčanik s kojim se spoji također dobiva iskrivljeni zub, koji prenosi dalje. Rezultat je nezaustavljivo širenje disfunkcije. Ono što dodatno zabrinjava jest činjenica da su prioni infektivni – mogu se prenositi među ljudima, najčešće konzumacijom mesa kontaminiranog prionima.
Novi dokazi o neinfektivnim prionima
Proteini koji se mogu pretvoriti u prione nazivaju se prionski proteini ili PrPC. Iako pogrešno savijeni PrPC ne mora nužno postati prion – infektivni oblik – novi dokazi sugeriraju da i drugi, neinfektivni načini pogrešnog savijanja mogu izazvati neurodegeneraciju.
Dodatno, bakterijski endotoksin lipopolisaharid (LPS), prisutan na vanjskoj membrani nekih bakterija, može ubrzati prionsku bolest. LPS inducira otpornost prionskih proteina na proteaze i aktivira upalni odgovor imunološkog sustava, što dodatno pridonosi oštećenju mozga.
Studija na miševima: kako su provjerili ove tvrdnje
Tim istraživača s University of Alberta u Kanadi, predvođen imunologom Burimom Ametajem, koristio je transgene miševe kako bi proučio ulogu pogrešno savijenih, neinfektivnih priona i kronične upale u razvoju neurodegeneracije.
Istraživači su stvorili toksični, pogrešno savijeni oblik PrP-a koji nije infektivan i podijelili miševe u šest grupa:
- Kontrolna grupa – samo fiziološka otopina
- LPS grupa
- Grupa s toksičnim, pogrešno savijenim, neinfektivnim PrP
- Kombinacija LPS-a i neinfektivnog PrP-a
- Grupa s infektivnim prionima
- Grupa s infektivnim prionima i LPS-om
Miševe su pratili do 750 dana, analizirajući spongiformne promjene, otpornost na proteaze, ožiljke (astrogliosis) i amiloidne plakove.
Rezultati
- Miševi koji su primili samo neinfektivni, pogrešno savijeni PrP razvili su spongiformno oštećenje mozga i ožiljke, ali ne i proteazom otpornog PrP-a.
- LPS grupa razvila je amiloidne plakove, spongiformna oštećenja i smrtnost od 40%, ali opet bez proteazne otpornosti.
- Kombinacija LPS-a i neinfektivnog PrP-a nije povećala smrtnost, ali su rupe u mozgu postale veće.
- Kombinacija infektivnih priona i LPS-a dramatično je ubrzala bolest – svi miševi u toj grupi umrli su unutar 200 dana.
Što ovo znači za nas?
– Istraživanje dovodi u pitanje prevladavajuću teoriju da su ovakve bolesti mozga povezane isključivo s prionima ili sličnim pogrešno savijenim proteinima – kaže Ametaj.
Rezultati sugeriraju da prionske bolesti možda započinju upalom ili neinfektivnim, pogrešno savijenim PrP-om, a ne nužno infektivnim prionima. Posebno je zanimljivo što su miševi koji su primili samo LPS pokazali Alzheimeru slične promjene, što sugerira da upala može biti ključni okidač neurodegenerativnih bolesti.
Implikacije za prevenciju i terapiju
– Otvara se cijeli niz mogućnosti za antiupalne terapije. Bakterijski endotoksini pronađeni su u mozgu pacijenata s Alzheimerom, pa faktori rizika koji smanjuju demenciju, kao što su tjelovježba, antiupalna prehrana, zdravlje crijeva i metaboličko zdravlje, mogu djelomično djelovati smanjenjem endotoksinskog opterećenja – objašnjava Ametaj.
Ako izloženost endotoksinima doprinosi čak 20-30% slučajeva neurodegenerativnih bolesti, kontrola ovog promjenjivog faktora rizika mogla bi spasiti milijune ljudi, slično kao što sprječavamo bolesti srca kroz upravljanje upalnim faktorima tijekom života. Istraživanje je objavljeno u časopisu International Journal of Molecular Sciences.
(Ordinacija.hr)
