Znanstvenici su razvili revolucionarnu gensku terapiju koja koristi ‘uređene’ imunološke stanice za borbu protiv dosad neizlječivih oblika leukemije. Rezultati kliničkog ispitivanja, objavljeni u prestižnom New England Journal of Medicine, nude novu nadu pacijentima s agresivnim rakom krvi.
CAR T-stanična terapija predstavlja jedan od najvećih prodora u modernoj onkologiji, pristup koji koristi snagu vlastitog imunološkog sustava pacijenta u borbi protiv smrtonosne bolesti. Riječ je o izrazito personaliziranom liječenju koje započinje prikupljanjem T-stanica, ključnih bijelih krvnih stanica, iz krvi pacijenta postupkom zvanim leukafereza. Te se stanice potom u laboratoriju genetski modificiraju kako bi na svojoj površini stvorile posebne kimerične antigenske receptore (CAR). Ti receptori djeluju poput navođenih projektila, dizajnirani da precizno prepoznaju i vežu se za specifične proteine, odnosno antigene, na površini stanica raka. Nakon što su opremljene ovim novim oružjem, CAR T-stanice se umnažaju u milijunskim brojevima i infuzijom vraćaju u pacijentov krvotok, gdje započinju svoju misiju: pronaći i uništiti maligne stanice koje nose ciljni antigen. Iako se ova metoda već pokazala uspješnom kod određenih vrsta limfoma i leukemija B-stanica, liječenje akutne T-stanične leukemije (T-ALL) predstavljalo je gotovo nepremostivu prepreku.
Nadmašena sva očekivanja
Upravo na tom polju znanstvenici s londonskog University Collegea (UCL) i bolnice Great Ormond Street (GOSH) postigli su povijesni uspjeh s novom terapijom poznatom kao BE-CAR7. Prva pacijentica na svijetu koja ju je primila bila je trinaestogodišnja Alyssa, kojoj su sve konvencionalne metode liječenja, uključujući kemoterapiju i transplantaciju koštane srži, zakazale. Rezultati ranog kliničkog ispitivanja, koje je obuhvatilo još osam djece i dva odrasla pacijenta, nadmašili su sva očekivanja. Čak 82 posto pacijenata postiglo je vrlo duboku remisiju, što im je omogućilo da bez vidljivih tragova bolesti nastave s transplantacijom matičnih stanica. Gotovo dvije trećine, odnosno 64 posto, i dalje su bez znakova leukemije, a najranije liječeni pacijenti zdravi su već tri godine. Ova je terapija prva takve vrste u svijetu, a temelji se na naprednoj tehnologiji “uređivanja baza”, preciznijoj inačici tehnologije CRISPR koja omogućuje promjenu pojedinačnih slova DNK koda unutar živih stanica.
Kada bi se standardna CAR T-terapija programirala da napada stanice s oznakom CD7, modificirane stanice bi se međusobno uništavale već tijekom proizvodnje u laboratoriju, čime bi terapija postala neučinkovita.
Glavni izazov u razvoju CAR T-terapije za T-staničnu leukemiju leži u fenomenu poznatom kao “bratoubojstvo” ili “prijateljska vatra”. Problem je u tome što i zdrave, terapijske T-stanice i maligne T-stanice leukemije na svojoj površini nose iste oznake, poput antigena CD7. Kada bi se standardna CAR T-terapija programirala da napada stanice s oznakom CD7, modificirane stanice bi se međusobno uništavale već tijekom proizvodnje u laboratoriju, čime bi terapija postala neučinkovita. Godinama su istraživači pokušavali zaobići ovaj problem, a tim iz Londona uspio je pronaći elegantno i moćno rješenje upravo zahvaljujući tehnologiji uređivanja baza.
Njihov pristup stvorio je “univerzalne” CAR T-stanice koje se mogu pripremiti unaprijed iz stanica zdravih donora, eliminirajući potrebu za prikupljanjem stanica od često vrlo bolesnih i iscrpljenih pacijenata. Proces uključuje četiri ključna genetska uređivanja. Prvo, s donorskih T-stanica uklanjaju se njihovi izvorni receptori, čime se sprječava da napadnu tijelo pacijenta i omogućuje njihova univerzalna primjena bez potrebe za podudaranjem. Drugo, uklanja se upravo ključna oznaka CD7, čime se sprječava spomenuto bratoubojstvo i omogućuje preživljavanje terapijskih stanica. Treće, uklanja se i druga oznaka, CD52, koja modificirane stanice čini nevidljivima za snažne lijekove koji se koriste za suzbijanje imunološkog sustava pacijenta. I konačno, četvrti korak je dodavanje kimeričnog antigenskog receptora (CAR) koji stanice naoružava sposobnošću prepoznavanja i nemilosrdnog uništavanja leukemijskih stanica koje i dalje nose oznaku CD7.
Od neizbježne smrti do sna o budućnosti: Alyssina priča
Priča Alysse Tapley, danas šesnaestogodišnjakinje iz Leicestera, najbolje oslikava snagu ove revolucionarne terapije. Nakon što joj je u svibnju 2021. dijagnosticirana T-stanična leukemija, prošla je iscrpljujuće cikluse kemoterapije i transplantaciju koštane srži, no bolest se uvijek vraćala. Njezina obitelj već je razgovarala o palijativnoj skrbi kada im je ponuđena mogućnost sudjelovanja u eksperimentalnom istraživanju. “Pristala sam sudjelovati jer sam osjećala da, čak i ako meni ne pomogne, može pomoći drugima”, izjavila je Alyssa. Godinama kasnije, terapija ne samo da je uspjela, već joj je omogućila da živi životom o kojem je mogla samo sanjati dok je bila bolesna. “Radila sam sve one stvari koje tinejdžeri trebaju raditi. Išla sam na jedrenje, provela vrijeme izvan kuće, ali čak i običan odlazak u školu bio je nešto o čemu sam maštala. Ništa ne uzimam zdravo za gotovo. Sljedeće na popisu mi je naučiti voziti, ali moj krajnji cilj je postati znanstvenica i biti dio sljedećeg velikog otkrića koje može pomoći ljudima poput mene.”
Impresivni rezultati i oprezan optimizam
Rezultati objavljeni u New England Journal of Medicine potvrđuju golem potencijal BE-CAR7 terapije. Nuspojave poput pada krvnih stanica, sindroma otpuštanja citokina i osipa bile su očekivane i podnošljive, iako je najveći rizik dolazio od virusnih infekcija dok se imunološki sustav pacijenta oporavljao. Profesor Waseem Qasim, koji je vodio istraživanje, naglasio je važnost svakog pacijenta. “Oduševljeni smo zbog pacijenata koji su uspjeli, ali smo istovremeno duboko svjesni da ishodi za neku djecu nisu bili onakvi kakvima smo se nadali. Ovo su intenzivni i teški tretmani, a pacijenti i njihove obitelji bili su velikodušni prepoznajući važnost učenja iz svakog pojedinog iskustva.” Dr. Rob Chiesa, konzultant za transplantaciju koštane srži u GOSH-u, dodao je kako oko 20 posto djece s T-staničnom leukemijom ne reagira na standardne tretmane. “Upravo ti pacijenti očajnički trebaju bolje opcije, a ovo istraživanje pruža nadu u bolju prognozu za sve kojima je dijagnosticiran ovaj rijedak, ali agresivan oblik raka krvi.”
Budućnost liječenja i alternativni pristupi
Tim s UCL-a i GOSH-a nije jedini koji traži rješenja za T-ALL. Znanstvenici u Dječjoj istraživačkoj bolnici St. Jude u SAD-u razvijaju drugačiji pristup. Umjesto genetskog uređivanja i uklanjanja CD7 oznake, oni su razvili metodu za odabir i umnožavanje male skupine T-stanica koje prirodno ne izražavaju CD7. Iako je ova metoda još u pretkliničkoj fazi, pokazuje da se problemu pristupa s više strana, što povećava izglede za uspjeh. Međutim, prednost BE-CAR7 terapije je njezina “univerzalnost”. Budući da se stanice mogu pripremiti od zdravih donora i pohraniti, one postaju “gotov proizvod” dostupan pacijentima s brzo napredujućom bolešću, za koje često nema vremena za proizvodnju personalizirane terapije. Ovaj napredak ne samo da otvara vrata izlječenju za pacijente koji do jučer nisu imali nikakvu nadu, već postavlja temelje za novu eru u liječenju najtežih oblika raka. ( Ordinacija.hr )
