Znanstvenici su otkrili dosad nepoznatu ulogu zloglasnog proteina MYC, koji ne samo da potiče rast tumora, već im izravno pomaže u popravku DNK. Ovo otkriće objašnjava zašto su agresivni karcinomi otporni na liječenje i otvara vrata potpuno novim terapijskim strategijama.
Zloglasni protein MYC, dugo poznat kao jedan od glavnih pokretača raka jer upravlja genima odgovornima za nekontroliranu diobu stanica, sada je otkriven u potpuno novom svjetlu. Revolucionarna studija sa Sveučilišta za zdravlje i znanost u Oregonu (OHSU) pokazala je da MYC ima i drugu, tajnu funkciju: on je izravni sudionik u mehanizmima popravka DNK koje stanice raka iskorištavaju kako bi preživjele napade kemoterapije i zračenja. Umjesto da bude samo “prekidač” za rast, MYC djeluje i kao svojevrsni stanični mehaničar, hitno popravljajući smrtonosna oštećenja koja terapija nanosi genomu tumorske stanice. To baca novo svjetlo na iznimnu otpornost nekih od najagresivnijih tumora.
Aktivni sudionik u borbi za opstanak stanice
Ključni dio ovog mehanizma leži u specifičnoj kemijskoj modifikaciji proteina, poznatoj kao fosforilacija na serinu 62. Istraživači su dokazali da upravo ovaj oblik, nazvan pS62-MYC, napušta svoju tradicionalnu ulogu regulacije gena i fizički putuje do mjesta na kojima je DNK lanac puknuo. Tamo djeluje kao magnet, privlačeći i okupljajući ključne proteine za popravak, poput BRCA1 i RAD51, kako bi se formirao kompleks koji sanira štetu. Ova takozvana nekanonska funkcija radikalno mijenja naše razumijevanje MYC-a. On nije samo pasivni dirigent orkestra rasta, već aktivni sudionik u borbi za opstanak stanice, omogućujući joj da se odupre genotoksičnom stresu koji izaziva liječenje.
Posljedice ovog otkrića najvidljivije su kod karcinoma s visokom razinom aktivnosti MYC-a, poput raka gušterače, koji je poznat po iznimno lošim prognozama i slabom odgovoru na terapiju.
Posljedice ovog otkrića najvidljivije su kod karcinoma s visokom razinom aktivnosti MYC-a, poput raka gušterače, koji je poznat po iznimno lošim prognozama i slabom odgovoru na terapiju. Analizirajući podatke velikog broja tumora gušterače, znanstvenici su uspostavili snažnu vezu između povišene aktivnosti MYC-a, povećane sposobnosti popravka DNK i agresivnog ponašanja tumora. Pacijenti čiji su tumori imali visoku razinu fosforiliranog MYC-a pokazivali su lošije preživljenje, neovisno o drugim genetskim mutacijama. U suštini, visoka aktivnost MYC-a daje tumorima nevjerojatnu sposobnost toleriranja oštećenja, što ih čini otpornima na kemoterapiju osmišljenu upravo da ta oštećenja izazove.
Otkriće njegove specifične uloge u popravku DNK, odvojene od širih transkripcijskih dužnosti, pruža preciznu metu. Novi terapijski pristup ne bi ciljao uništiti sav MYC, već samo spriječiti njegovo vezanje za oštećenu DNK
Ova spoznaja nudi rješenje za jedan od najvećih izazova u onkologiji: kako ciljati MYC. Godinama se ovaj protein smatrao praktički “neuhvatljivim” za lijekove zbog svoje kompleksne, bezoblične strukture i ključne uloge u normalnim stanicama. Svaki pokušaj potpunog blokiranja MYC-a nosio je rizik od teških nuspojava. Međutim, otkriće njegove specifične uloge u popravku DNK, odvojene od širih transkripcijskih dužnosti, pruža preciznu metu. Novi terapijski pristup ne bi ciljao uništiti sav MYC, već samo spriječiti njegovo vezanje za oštećenu DNK. Time bi se tumorske stanice učinile ranjivima na kemoterapiju, dok bi se zdravo tkivo u velikoj mjeri time poštedjelo.
Nada za nove terapije
Ovaj novi pristup više nije samo teorija. Na temelju ovih spoznaja, već su u tijeku klinička ispitivanja novih inhibitora. Najperspektivniji je OMO-103, peptid koji sprječava MYC da se veže za DNK. Prva faza kliničkog ispitivanja pokazala je da je lijek siguran i dobro podnošljiv, a kod dijela pacijenata s uznapredovalim solidnim tumorima došlo je do stabilizacije bolesti. Važno je da je dokazana i aktivnost na ciljanoj meti, odnosno smanjenje transkripcijske aktivnosti MYC-a u tumorima pacijenata. Sada je u tijeku faza Ib ispitivanja koja kombinira OMO-103 s kemoterapijom upravo kod pacijenata s metastatskim rakom gušterače, jednim od najsmrtonosnijih oblika raka, kako bi se provjerilo može li blokiranje MYC-ove funkcije popravka učiniti standardnu terapiju ponovno djelotvornom. ( Ordinacija.hr )
