Blokiranjem EGFR signala u određenim imunosnim stanicama znanstvenici su pojačali odgovor na imunoterapiju i spriječili razvoj jetrenih metastaza u pretkliničkom modelu.
Imunoterapija je znatno unaprijedila liječenje pojedinih vrsta raka jer pomaže imunosnom sustavu prepoznati i napasti tumorske stanice. Međutim, kod metastatskog raka debelog i završnog crijeva učinkovita je samo kod manjeg dijela pacijenata. Znanstvenici Medicinskog sveučilišta u Beču sada su identificirali mehanizam koji bi mogao objasniti dio te otpornosti, ali i otvoriti mogućnost razvoja učinkovitije kombinirane terapije.
Istraživanje je pokazalo da signalni put receptora epidermalnog faktora rasta, poznatog kao EGFR, ne djeluje samo unutar tumorskih stanica. U određenim imunosnim stanicama smještenima u okolini tumora taj receptor može potiskivati obrambenu reakciju organizma i tako pomoći tumoru da izbjegne imunosni sustav.
Kada su istraživači u pretkliničkom modelu isključili EGFR signal u tim stanicama, imunosna reakcija na tumor ojačala je, a terapija usmjerena na kontrolnu točku PD-L1 postala je djelotvornija. U tom je eksperimentalnom modelu kombinacija spriječila razvoj metastaza u jetri, objavilo je Medicinsko sveučilište u Beču.
Zašto imunoterapija ne djeluje kod većine pacijenata?
Imunoterapijski lijekovi poznati kao inhibitori imunosnih kontrolnih točaka uklanjaju molekularne „kočnice“ kojima se tumori koriste kako bi izbjegli napad imunosnog sustava. Među njima su lijekovi usmjereni na proteine PD-1, PD-L1 i CTLA-4.
Kod metastatskog kolorektalnog raka na njih najbolje odgovaraju tumori s nedostatkom mehanizma popravka pogrešno sparenih baza, odnosno dMMR tumori, i tumori s visokom mikrosatelitnom nestabilnošću, poznati kao MSI-H tumori. Takve značajke imaju samo pojedini pacijenti – prema autorima istraživanja, oko pet posto svih metastatskih kolorektalnih tumora.
Većina pacijenata ima tumore s očuvanim sustavom popravka pogrešaka, označene kraticom pMMR. Takvi tumori obično stvaraju manje abnormalnih proteina koje bi imunosni sustav mogao lako prepoznati, a njihovo mikrookruženje često dodatno potiskuje aktivnost obrambenih stanica. Zbog toga standardni inhibitori kontrolnih točaka kod njih uglavnom ne daju zadovoljavajuće rezultate.
Novo istraživanje usredotočilo se upravo na pronalaženje načina kojim bi se takvi, dosad slabo osjetljivi tumori mogli učiniti podložnijima imunoterapiji.
EGFR ima dvostruku ulogu
EGFR je receptor na površini stanica koji sudjeluje u reguliranju njihova rasta, dijeljenja i preživljavanja. Njegova pretjerana aktivnost može poticati rast raka, zbog čega već postoje ciljane terapije koje ga blokiraju.
U liječenju metastatskog raka debelog crijeva anti-EGFR lijekovi, poput cetuksimaba i panitumumaba, primjenjuju se kod određenih pacijenata čiji tumori nemaju mutacije u genima RAS i BRAF. Kod tumora s mutacijama u genu RAS takva se terapija standardno ne smatra učinkovitom protiv samih tumorskih stanica.
Istraživački tim koji je vodila Maria Sibilia iz Centra za istraživanje raka Medicinskog sveučilišta u Beču otkrio je, međutim, da EGFR ima važnu ulogu i u mijeloidnim imunosnim stanicama koje se nalaze oko tumora.
U tim stanicama EGFR pridonosi stvaranju imunosupresivnog okruženja, odnosno okruženja koje koči imunosni sustav i omogućuje tumoru lakše napredovanje.
Naši rezultati pokazuju da uspjeh liječenja ne određuju samo stanice raka. Određene imunosne stanice u njihovoj blizini također mogu znatno usporiti imunosni odgovor protiv tumora. Isključimo li EGFR signal u tim stanicama, uklanja se dio te imunosne kočnice i imunoterapija može biti znatno učinkovitija, objasnila je Sibilia.
Imunosne stanice koje štite tumor
Posebnu pozornost znanstvenika privukle su granulocitne mijeloidne supresorske stanice, skraćeno G-MDSC. Riječ je o skupini nezrelih mijeloidnih stanica koje se mogu nakupljati u tumoru i potiskivati djelovanje T-limfocita, ključnih stanica obrane od raka.
Iako su dio imunosnog sustava, u tumorskom mikrookruženju mogu djelovati u korist bolesti. Proizvode različite tvari koje otežavaju aktivaciju i umnažanje T-stanica te tako pomažu tumoru sakriti se od obrambenog sustava.
Istraživači su ustanovili da je uklanjanje EGFR signala smanjilo sposobnost tih granulocitnih stanica da koče umnažanje CD4+ T-limfocita. Istodobno je u tumorskom tkivu zabilježeno više aktiviranih CD4+ i CD8+ T-stanica, što upućuje na snažniji protutumorski odgovor.
Analiza aktivnosti gena pokazala je i smanjenje signala povezanih s imunosupresijom. Prema autorima, EGFR u tim stanicama djeluje kao važan pokretač okruženja koje štiti metastatski kolorektalni rak od imunosnog sustava.
Spriječen razvoj metastaza u jetri
Istraživanje je provedeno na mišjem modelu metastatskog kolorektalnog raka. Znanstvenici su upotrijebili tumorske organoide s mutacijama karakterističnima za ovu bolest te ih unijeli u miševe kako bi proučavali razvoj metastaza u jetri.
Kod životinja u čijim je mijeloidnim stanicama uklonjen EGFR zabilježeni su manja tumorska površina, manje ukupno tumorsko opterećenje i manji broj metastaza u ranoj fazi bolesti. U metastatskim promjenama bilo je i više aktivnih T-limfocita.
Učinak samog isključivanja EGFR-a s vremenom je slabio, što je istraživačima sugeriralo da postoji ograničeno razdoblje tijekom kojeg bi se mogla primijeniti dodatna terapija. Kada su blokiranje EGFR signala u mijeloidnim stanicama spojili s anti-PD-L1 imunoterapijom, razvoj jetrenih metastaza u eksperimentalnom modelu bio je spriječen.
Rezultati zato upućuju na moguću kombinaciju anti-EGFR terapije i inhibitora imunosnih kontrolnih točaka. Takav bi pristup potencijalno mogao biti zanimljiv i kod RAS-mutiranih tumora koji se trenutačno ne liječe standardnim anti-EGFR lijekovima.
Mogući biomarker za odabir terapije
Istraživači su u uzorcima pacijenata pronašli i genski potpis povezan s EGFR-pozitivnim mijeloidnim stanicama i imunosupresijom. Kod osoba s pMMR kolorektalnim rakom taj je obrazac bio povezan s lošijim ukupnim preživljenjem.
To otvara mogućnost da bi se prisutnost velikog broja imunosupresivnih mijeloidnih stanica koje nose EGFR u budućnosti mogla upotrebljavati kao biomarker. Njime bi se potencijalno prepoznavali pacijenti koji bi mogli imati najviše koristi od kombinacije anti-EGFR terapije i imunoterapije.
Takav pristup još nije spreman za primjenu u svakodnevnoj medicini. Prije toga treba potvrditi može li se EGFR dovoljno precizno blokirati u ciljanim imunosnim stanicama, kakve bi nuspojave takvo liječenje moglo izazvati i hoće li se rezultati iz laboratorijskih modela ponoviti kod ljudi.
Još nije riječ o novom liječenju
Rezultati su obećavajući jer pokazuju novi način na koji se potencijalno može djelovati na tumorsko mikrookruženje. Umjesto da se terapija usmjeri samo na stanice raka, cilj bi bile i imunosne stanice koje tumoru omogućuju da izbjegne obranu organizma.
Ipak, riječ je o pretkliničkom istraživanju, provedenom uglavnom na životinjskom modelu i stanicama u laboratoriju. Ono ne dokazuje da će ista kombinacija biti sigurna i učinkovita kod pacijenata.
Potrebna su dodatna istraživanja i klinička ispitivanja kako bi se utvrdilo može li ciljana blokada EGFR-a u mijeloidnim stanicama doista povećati osjetljivost metastatskog raka debelog crijeva na imunoterapiju. Rezultati zasad nude važan novi smjer istraživanja, ali ne mijenjaju postojeće preporuke liječenja.
