Prof. dr. sc. Maja Bućan, profesorica genetike na Sveučilištu Pennsylvania i suvoditeljica Programa izvrsnosti za poremećaje iz spektra autizma pri Perelman School of Medicine na Sveučilištu Pennsylvania u Philadelphiji, objašnjava što znanost danas zna o genetskim uzrocima poremećaja, zašto cjepiva nisu povezana s autizmom te koliko smo blizu personaliziranim terapijama.
Autizam je jedno od najsloženijih područja suvremene genetike i neuroznanosti, u kojem se isprepleću brojni genetski, razvojni i okolišni čimbenici. Iako je znanje o njegovim biološkim osnovama posljednjih desetljeća znatno napredovalo, i dalje ne postoji jedan uzrok, već je riječ o spektru poremećaja koji proizlaze iz složenih interakcija velikog broja gena.
O onomu što znanost danas zna o tomu kompleksnom poremećaju i kako se on istražuje na razini genoma razgovarali smo s prof. dr. sc. Majom Bućan, profesoricom genetike na Sveučilištu Pennsylvania i suvoditeljicom Programa izvrsnosti za poremećaje iz spektra autizma pri Perelman School of Medicine na Sveučilištu Pennsylvania u Philadelphiji. Njezin znanstveni rad usmjeren je na istraživanje genetske arhitekture autizma i drugih neuropsihijatrijskih poremećaja, pri čemu koristi velike genomske skupove podataka te suvremene bioinformatičke pristupe.
U intervjuu objašnjava zašto se autizam ne može povezati s jednim “genom za autizam”, nego s velikim brojem rijetkih i čestih genetskih varijanti koje zajedno oblikuju rizik te kako nova istraživanja nastoje povezati genetske nalaze s kliničkom slikom i svakodnevnim funkcioniranjem. Poseban naglasak stavlja na važnost ranog prepoznavanja, personaliziranih pristupa i borbe protiv dezinformacija, kao i na potrebu boljeg povezivanja znanstvenih otkrića i kliničke prakse.
Što danas zapravo znamo o uzrocima autizma i koliko je genetika važna u toj priči?
Genetika nedvojbeno igra važnu ulogu u nastanku autizma, što znamo već desetljećima. Nije rijetkost da u istoj obitelji nalazimo više osoba s autizmom, no najsnažniji dokazi o važnosti nasljednosti dolaze iz istraživanja jednojajčanih i dvojajčanih blizanaca.
Jednojajčani blizanci dijele gotovo identičan genetski materijal, a podudarnost u dijagnozi autizma među njima iznosi između 70 i 90 posto. Drugim riječima, ako jedan jednojajčani blizanac ima autizam, velika je vjerojatnost da će ga imati i drugi. Kod dvojajčanih blizanaca, koji dijele oko 50 posto genetskog materijala, podudarnost je znatno manja i i u rasponu je od 20 do 30 posto.
Međutim, činjenica da podudarnost kod jednojajčanih blizanaca nije 100-postotna, pokazuje da genetika nije jedini čimbenik. Važnu ulogu imaju i okolišni te drugi negenetski utjecaji. Stoga autizam ne možemo objasniti isključivo genetikom; riječ je o složenoj interakciji nasljednih i okolišnih čimbenika.
Često čujemo tvrdnje da cjepiva uzrokuju autizam. Što znanost danas kaže o toj teoriji i zašto se ona i dalje tako snažno širi?
Tvrdnju o povezanosti autizma i cjepiva prvi je 1998. godine objavio dr. Andrew Wakefield sa suradnicima u časopisu The Lancet. Međutim, njihovi zaključci temeljili su se na iznimno malom uzorku od svega 12-ero djece. U godinama koje su slijedile pokazalo se da je istraživanje bilo opterećeno ozbiljnim metodološkim, etičkim i profesionalnim propustima. Wakefieldovi koautori postupno su se ogradili od zaključaka rada, Wakefieldu je oduzeta liječnička licencija, a časopis The Lancet je 2010. godine službeno povukao (retractirao) objavljeni članak.
Nakon toga provedene su brojne velike i kvalitetne znanstvene studije koje nisu pronašle dokaze da cjepiva uzrokuju autizam. Danas među znanstvenicima i liječnicima postoji širok konsenzus da ne postoji uzročno-posljedična veza između cijepljenja i autizma. Relevantne zdravstvene i znanstvene institucije diljem svijeta, uključujući vodeće pedijatrijske centre poput Dječje bolnice u Philadelphiji, kontinuirano ističu važnost cijepljenja te ne podržavaju tvrdnje da cjepiva uzrokuju autizam.
Spomenuli ste da je velik dio autizma genetske prirode. Što to konkretno znači – nasljeđuje li se autizam unutar obitelji i govorimo li o jednom “genu za autizam” ili o vrlo kompleksnoj kombinaciji stotina različitih gena?
Autizam, odnosno poremećaj iz spektra autizma, složena je i vrlo heterogena dijagnoza koja obuhvaća širok raspon neurorazvojnih odstupanja. Osobe iz spektra mogu se znatno razlikovati po svojim sposobnostima, izazovima, simptomima i temeljnim biološkim uzrocima.
Genetička istraživanja potvrđuju tu raznolikost. Do danas je identificirano oko 200 gena u kojima su određene mutacije češće kod osoba s autizmom nego u općoj populaciji. Kod približno 10 posto autističnih osoba genetičkim testiranjem moguće je otkriti mutaciju ili deleciju u jednom ili više takozvanih rizičnih gena. Međutim, čak ni tada te promjene rijetko djeluju izolirano, već njihov učinak često ovisi o drugim genetskim varijantama koje osoba nosi.
U preostalih oko 90 posto slučajeva autizam se ne može povezati s jednom specifičnom genetskom promjenom. Umjesto toga, smatra se da nastaje kao posljedica složene interakcije velikog broja gena, vjerojatno stotina različitih genetskih varijanti, koje zajedno povećavaju vjerojatnost razvoja autističnih obilježja.
Vodite tim genetičara u Pennsylvaniji. Na čemu trenutačno radite i što bi moglo biti najveće otkriće u sljedećih deset godina?
Tim genetičara koji vodim radi na dva povezana cilja. Prvi je proučavanje genetičke osnove autizma kod osoba koje nemaju intelektualne teškoće radi boljeg razumijevanja bioloških mehanizama koji stoje iza autističnih obilježja u toj skupini.
Drugi projekt usmjeren je na istraživanje osoba s delecijom gena NRXN1 (Neurexin 1), jednog od gena koji se relativno često povezuje s autizmom i drugim psihijatrijskim i neurorazvojnim poremećajima. Iako su takve delecije rijetke, one su zanimljive jer pokazuju vrlo varijabilne ishode: u većini slučajeva povezane su s nekim oblikom poremećaja poput autizma ili shizofrenije, ali u približno 50 posto nositelja ne nalazi se jasna dijagnoza neurorazvojnog ili psihijatrijskog poremećaja.
U oba projekta pokušavamo povezati genetičke profile s precizno definiranim simptomima i obrascima svakodnevnog funkcioniranja, koje pratimo i s pomoću digitalnih metoda, uključujući nosive uređaje koji bilježe kretanje, spavanje i izloženost svjetlu. Posebno me zanimaju poremećaji spavanja, koji su vrlo česti kod osoba s autizmom. Nedavno smo objavili rezultate koji pokazuju da je narušeno spavanje kod autističnih osoba povezano sa smanjenom razinom dnevnog kretanja i manjom izloženošću prirodnoj dnevnoj svjetlosti.
Što bi moglo biti najveće otkriće u sljedećih deset godina? To je vrlo zanimljivo, ali i teško pitanje. Poremećaj iz spektra autizma iznimno je heterogen, pa vjerujemo da ćemo kombinacijom genetike i digitalnog praćenja svakodnevnog funkcioniranja biti u boljoj poziciji da ga podijelimo na određene “subtipove” – skupine koje dijele istu molekularnu osnovu, primjerice mutacije u istom genu, ili slične kombinacije genetskih varijanti i simptoma.
Koliko rano danas medicina može prepoznati znakove autističnog spektra i zašto je rana dijagnoza toliko važna?
Danas znakove autizma prepoznajemo ponajprije na temelju ponašanja i razvojnih obilježja. Jedan od ranih pokazatelja može biti i način na koji beba spava. Nakon rođenja, obrasci spavanja i budnosti kod dojenčadi vrlo su fragmentirani. Međutim, između četvrtog i šestog mjeseca života spavanje se postupno počinje “konsolidirati”, odnosno većina sna premješta se u noćne sate, uz dulja razdoblja budnosti tijekom dana.
Istraživanja pokazuju da kod neke djece koja kasnije razviju autizam taj proces može biti usporen ili manje izražen. Neke bebe pokazuju znakove autizma vrlo rano, već tijekom prve godine života. Kod druge djece razvoj tijekom prvih mjeseci ili čak prve dvije godine života izgleda potpuno tipično, nakon čega dolazi do regresije. U takvim slučajevima dijete može izgubiti vještine koje je prethodno razvilo, uključujući komunikacijske i govorne sposobnosti. Taj obrazac razvoja naziva se regresivni autizam.
Mnogi se roditelji boje same dijagnoze. Što biste poručili roditeljima koji su upravo saznali da im je dijete u spektru?
Važno je da roditelji budu upoznati s konceptom takozvane rane intervencije, odnosno terapijskih i edukacijskih mjera koje se provode odmah nakon postavljanja dijagnoze. Kada dijete dobije dijagnozu autizma, važno je što prije započeti s odgovarajućim oblicima podrške koji mogu pomoći razvoju komunikacijskih, jezičnih i govornih vještina.
Prve godine života predstavljaju razdoblje intenzivnog razvoja mozga, osobito tijekom prve tri godine. Upravo zato rana intervencija može imati znatan pozitivni učinak na razvoj djeteta te mu pomoći da ostvari svoj puni potencijal.
Što vas je osobno dovelo do istraživanja autizma i genetike?
Glavni fokus istraživanja u mom laboratoriju već je dugi niz godina genetička osnova neuropsihijatrijskih poremećaja. Posebno me zanimalo kako događaji tijekom razvoja fetusa mogu utjecati na ponašanje djece i odraslih. Kao genetičarka prirodno sam se usmjerila na poremećaje kod kojih genetika ima snažnu ulogu, a to me dovelo do autizma.
Na početku karijere radila sam na mišjim modelima neuropsihijatrijskih poremećaja, a istodobno sam bila članica znanstvenog savjetodavnog odbora jedne privatne zaklade za autizam. U toj sam ulozi koordinirala genetičku analizu više od 1500 obitelji, među kojima je bilo i stotinjak obitelji iz Hrvatske. S vremenom sam shvatila da i ja i članovi mog istraživačkog tima više uživamo u istraživanjima ljudske genetike nego u modeliranju tako složenih poremećaja na životinjskim modelima.
Također sam shvatila da mogu uspješno povezati genetiku s računalnom biologijom i surađivati sa stručnjacima koji razvijaju nove metode za analizu velikih genetičkih skupova podataka. Osim toga, autizam je čest neurorazvojni poremećaj, a mnogi moji prijatelji i članovi obitelji brinuli su se ili se još brinu o djeci s autizmom. Zato mi je bilo važno uložiti vlastito vrijeme, energiju i kreativnost u rješavanje te velike znanstvene zagonetke. Još uvijek nismo pronašli sve odgovore, ali danas znamo neusporedivo više nego početkom 2000-tih godina kada smo započeli ta istraživanja.
Koliko vas znanstvenike zabrinjava kada politički lideri poput Donalda Trumpa ili Roberta F. Kennedyja Jr. javno dovode u pitanje cjepiva ili šire teorije koje nisu potvrđene znanošću?
Mi znanstvenici vrlo smo zabrinuti zbog trenutačne političke situacije u SAD-u i, među ostalim, zbog mogućeg utjecaja politike na znanost. Posebno nas zabrinjava pomicanje fokusa prema pseudoznanstvenim tvrdnjama o uzrocima autizma te preporukama koje nisu utemeljene na znanstvenim dokazima, odnosno nisu “evidence-based”.
Trumpova administracija rezala je sredstva za znanstvena istraživanja. Koliko politika danas može usporiti konkretna medicinska otkrića?
Sadašnja administracija aktivno uništava znanost u SAD-u. Broj projekata koje financira National Institutes of Health (NIH) znatno je smanjen tijekom posljednjih godinu-godinu i pol. Odmah nakon dolaska Trumpa na vlast novoosnovani DOGE (Department of Government Efficiency) eliminirao je znatan broj znanstvenika i administratora u NIH-u.
Kao posljedica toga veliki broj projekata s izvrsnim ocjenama nije se financirao zbog nedostatka osoblja koje administrativno provodi proces dodjele sredstava. To će zasigurno usporiti znanstvena otkrića i utjecati na napredak znanosti, a time i na karijere znanstvenika na svim razinama – od mladih istraživača do etabliranih znanstvenika.
Vaš program ipak je dobio veliku privatnu donaciju iz Philadelphije. Koliko takva podrška može doslovno spasiti istraživanja koja bi inače stala?
Privatne fundacije i filantropija oduvijek igraju važnu ulogu u istraživanjima autizma, a posebno je to izraženo danas. Takve fundacije financiraju i pojedinačne istraživačke grantove i velike projekte koji istovremeno donose korist obiteljima i široj znanstvenoj zajednici.
Primjerice, Simons Foundation Autism Research Initiative (SFARI) financirala je sekvenciranje genoma više od 50.000 obitelji, odnosno oko 150.000 osoba, uključujući osobe s autizmom te njihove roditelje i braću i sestre. Oko 10 posto uključenih obitelji može dobiti uvid u vlastite genetičke rezultate. Ti se podaci široko koriste u istraživanjima genetike i neuroznanosti autizma. Važno je naglasiti da su svi podaci deidentificirani – osobni podaci i identitet sudionika nisu dostupni istraživačima niti se objavljuju.
Na Medicinskom fakultetu Sveučilišta Pennsylvania i u Dječjoj bolnici u Philadelphiji prošle smo godine dobili donaciju od 50 milijuna dolara za istraživanja autizma putem novog Lurie Institute for Autism. Taj institut ima jedinstven pristup jer povezuje bazična istraživanja s kliničkim potrebama djece i odraslih osoba iz spektra autizma.
Koliko smo danas blizu personaliziranih terapija za autizam na temelju genetike?
U SAD-u i mnogim drugim zemljama genetičko testiranje danas se rutinski preporučuje djeci s neurorazvojnim poremećajima, uključujući autizam. Može se provoditi sekvenciranjem cijelog genoma ili drugim, financijski pristupačnijim metodama. Na temelju iskustva projekta SPARK, koji djeluje u sklopu Simons Foundation Autism Research Initiative (SFARI), kod približno 10 posto osoba iz spektra autizma moguće je identificirati mutacije u genima za koje znamo da povećavaju rizik za razvoj autizma.
Iako još nemamo personalizirane terapije koje bi se temeljile isključivo na genetičkom nalazu, u tijeku su brojna istraživanja usmjerena na ciljanu terapiju za osobe s mutacijama u pojedinim genima, primjerice SHANK3, SYNGAP1, STXBP1 ili TCF4.
Istodobno, ne smiju se zanemariti ni nefarmakološki pristupi. Istraživanja pokazuju da dio odraslih osoba s autizmom ima nisku razinu tjelesne aktivnosti i nedovoljnu izloženost dnevnoj svjetlosti. Intervencije poput povećanja kretanja i boravka na svjetlu mogu u takvim slučajevima poboljšati kvalitetu života, komunikaciju i socijalne vještine te smanjiti opterećenje obitelji i skrbnika.
Ključna ideja personalizacija jest: ne traži se jedna terapija za sve, nego pristupi prilagođeni skupinama osoba koje dijele sličan molekularni profil i simptome.
Koliko društvene mreže danas doprinose širenju pseudoznanosti i straha među roditeljima?
Društvene mreže danas igraju vrlo važnu ulogu, i u pozitivnom i u negativnom smislu. S jedne strane, one doprinose širenju svijesti o poremećaju iz spektra autizma i mogu povezati obitelji koje dijele slična iskustva, ali i povezati obitelji sa znanstvenicima.
Na primjer, naš tim u Philadelphiji proučava obitelji s delecijom gena NRXN1 (Neurexin 1). Obitelji s tim genetskim profilom, rasprostranjene diljem svijeta, same su se organizirale putem Facebooka i osnovale udrugu koja im omogućuje međusobnu podršku i lakšu komunikaciju s istraživačima.
S druge strane, društvene mreže mogu doprinositi i širenju neznanstvenih stavova o uzrocima autizma i o navodnim terapijama koje nisu utemeljene na znanstvenim dokazima, što može stvoriti dodatnu zabunu među roditeljima i obiteljima.
Koliko su teorije o “egzogenim uzrocima” autizma prisutne među Hrvatima? Imate li osjećaj da i kod nas raste nepovjerenje prema cjepivima i znanosti?
Moji su kontakti ponajprije vezani za nekoliko udruga u Splitu i roditelje koji su dobro informirani o temama vezanima za autizam. Nemam cjelovit uvid u sve stavove i teorije koje su prisutne u cijeloj Hrvatskoj. Nekoliko roditelja autistične djece s kojima sam nedavno razgovarala otvoreno je reklo da nisu pristali na cijepljenje svoje djece.
Vidite li razliku između Amerike i Hrvatske kada govorimo o razumijevanju autizma i povjerenju u medicinu?
Za mene je to teško procijeniti. I u Americi kao i u Hrvatskoj, stavovi i uvjerenja roditelja vrlo su raznoliki – od onih koji su dobro informirani do onih koji vjeruju u neznanstvene teorije.
Koliko je opasno kada se autizam u javnosti koristi za širenje straha i političkih poruka?
To smatram opasnim, i zato molim svoje kolege znanstvenike u SAD-u, Europi i Hrvatskoj da koriste svaku priliku za komunikaciju znanstveno potvrđenih podataka s općom populacijom, kao i s obiteljima osoba iz spektra autizma.
Koja je najveća zabluda o autizmu za koju biste voljeli da ljudi u Hrvatskoj prestanu vjerovati?
Po mome mišljenju, opasna je odluka ne cijepiti dijete protiv ozbiljnih i zaraznih bolesti kako bi se izbjegao autizam. Autizam je jedno od stanja iz spektra neurorazvojnih poremećaja u kojem genetika ima izrazito važnu ulogu, vjerojatno i jednu od najjačih među psihijatrijskim i neurorazvojnim stanjima. Zbog toga je posebno važno izbjegavati izlaganje djece dodatnim i nepotrebnim zdravstvenim rizicima od bolesti koje se mogu spriječiti cijepljenjem.
Što biste voljeli da se u sljedećih 10-20 godina promijeni u pristupu autizmu u medicini i društvu?
Kada je riječ o medicini i istraživanjima, važno je bolje povezati znanstvena istraživanja i kliničku skrb s obzirom na to da danas ta dva sustava često djeluju odvojeno. Upravo zato u novom Lurie Institute for Autism nastoji se spojiti istraživanje i klinička praksa kako bi sudionici istraživanja istodobno dobili i odgovarajuću zdravstvenu skrb.
Potrebno je i više istraživanja o utjecaju okolišnih čimbenika na učestalost autizma. Iako u nekim zemljama postoje sustavni programi praćenja prevalencije, u većini država takvi podaci još nedostaju, uključujući potencijalna istraživanja u Hrvatskoj, primjerice o razlikama između regija ili utjecaju izloženosti onečišćenju zraka i drugim čimbenicima tijekom trudnoće.
Na razini društva cilj je smanjiti patnju osoba s autizmom i njihovih obitelji, uz poštovanje velikih razlika unutar spektra. Sustav podrške treba biti prilagođen pojedincu, od osoba s težim oblicima do visokofunkcionalnih. Važno je i povećati uključivost te dostupnost usluga kako bi osobe iz spektra mogle razviti svoje sposobnosti, pronaći odgovarajuće zaposlenje i ostvariti kvalitetan i ispunjen život.
(Ida Balog)
