S našim vodećim stručnjakom, virusnim imunologom prof. dr. sc. Bojanom Polićem sa Zavoda za histologiju i embriologiju Medicinskog fakulteta u Rijeci još jednom smo provjerili najvažnije činjenice cjepivu.
U čemu je razlika između AstraZenecina cjepiva i ostala tri koja su do sada registrirana u EU?
Cjepivo grupacije Astra Zeneca/Sveučilišta u Oxfordu temelji se na adenovirusnom (DNA) vektoru, dok se Pfizer/Biontechova i Modernina cjepiva temelje na mRNA. Uz navedena, u EU je još odobreno cjepivo tvrtke Johnson & Johnson koje se, kao i cjepivo AstraZenece, temelji na adenovirusnom vektoru. Što se tiče cjepiva AstraZenece, adenovirusni vektor koji se koristi podrijetlom je iz adenovirusa čimpanzi, kojemu su uklonjeni adenovirusni geni važni za replikaciju tog virusa, a unutra je ubačen gen za S protein koronavirusa. Prilikom proizvodnje cjepiva taj se vektor „upakira“ u adenovirusne čestice u posebnim staničnim „linijama za pakiranje“ koje sadrže potrebne adenovirusne gene za stvaranje adenovirusne čestice. Takva adenovirusna čestica, koja sadrži spomenuti adenovirusni vektor, ima u svojoj membrani adenovirusne proteine koji su joj potrebni za infekciju naših stanica prilikom cijepljenja. Kako adenovirusni vektor ne sadrži adenovirusne gene koji su potrebni za replikaciju adenovirusa, nakon njegova unosa u naše stanice više se ne mogu stvarati novi adenovirusi. Dostava vektora (DNA) u stanicu uzrokuje stvaranje najprije mRNA S gena SARS-CoV-2, a potom i stvaranje samoga S proteina. Adenovirusni vektor ne ugrađuje se u našu DNA, već neko vrijeme egzistira u stanicama, a potom se degradira. Cjepivo AstraZenece koristi adenovirus čimpanzi kako bi se izbjegao imunosni odgovor na adenovirusne proteine virusnih čestica i njihovu moguću neutralizaciju prilikom cijepljenja. Tehnologija temeljena na adenovirusnim vektorima je već korištena u cjepivima, npr. cjepivo protiv virusa ebole je utemeljeno na Ad26 vektoru, ali i neka cjepiva protiv sezonske gripe. Za razliku od cjepiva AstraZenece i Johnson & Johnsona, cjepiva Pfeizer/Biontecha i Moderne koriste sintetsku mRNA koja nosi kod za sintezu S proteina koronavirusa. Ona je upakirana u sintetske lipidne čestice kako bi se mogla dostaviti u stanice prilikom cijepljenja. Nakon što je dostavljena u naše stanice, po njezinoj se uputi proizvodi S protein koji služi za imunizaciju. Upotreba mRNA u imunizaciji razvija se od 1990. godine kada je pokazano da njezinim ubrizgavanjem u pokusne miševe možemo dobiti odgovarajući protein i odgovor na njega. Tehnologija je u međuvremenu usavršena i u ovoj epidemiji je prvi put takvo cjepivo zaista i došlo u ljudsku upotrebu. mRNA se ne ugrađuje u naš genom i nakon određenog vremena se degradira, ne zahtijeva stanice za proizvodnju kao tehnologija temeljena na adenovirusima i u načelu ne izaziva stvaranje specifičnih protutijela (nije imunogenična). Osim toga, odgovarajućim dizajnom mRNA možemo povećati njezinu stabilnost i adjuvantni učinak (nespecifična aktivacija imunosnog sustava) što pospješuje imunosni odgovor na S protein koronavirusa.
Mogu li se sumnje na tromboemboliju doista povezati s tim cjepivom te razlikuje li se incidencija navođena ovih dana u medijima od uobičajene za tu pojavu?
U posljednjih mjesec-dva cijepljenje cjepivom AstraZenece dovodi se u vezu s pojavom tromboembolijskih stanja i krvarenja. Povjerenstvo za procjenu rizika u području farmakovigilancije – PRAC (praćenje nuspojava i postupanje u vezi s njima) Europske agencije za lijekove (EMA), koje razmatra sve nuspojave primjene bilo kojega medicinskoga pripravka, nakon svog zadnjeg sastanka (8.- 11. ožujka) navelo je da je na oko 5,000.000 cijepljenih u Europskoj uniji prijavljeno 30-tak tromboembolijskih stanja koje se dovode u vezu s ovim cjepivom, što je jednaka ili manja pojavnost istih stanja koja se događa u općoj populaciji nevezano uz cijepljenje. Na tom je sastanku zaključeno da rizik od COVID-19 daleko nadmašuje rizike od primjene cjepiva AstraZenece te je preporučeno da se nastavi s cijepljenjem. Za usporedbu, u jednoj studiji koja je proučavala tromboembolijska stanja u osoba koje putuju avionom nađeno je da 27 osoba na milijun putnika razvija ovakva stanja unutar dva tjedna od putovanja. To bi značilo da je rizik od razvoja tromboembolijskih stanja u osoba koje putuju avionom otprilike 5 puta veći od rizika nakon cijepljenja. Isto tako, poznato je da tromboembolijska stanja mogu pratiti hormonsku kontracepciju kao ozbiljna nuspojava. U SAD-u imamo 100 takvih slučajeva na milijun žena koje koriste kontracepciju, što je također puno više od rizika od cijepljenja. U Velikoj Britaniji dosad je procijepljeno više od 11 milijuna ljudi AstraZenecinim cjepivom te nije uočena povezanost cjepiva s tromboembolijskim stanjima. Masovne medicinske intervencije kao što je cijepljenje, koje obuhvaćaju milijune ljudi u relativno kratkom vremenu, sigurno će koincidirati s različitim poremećajima, pa i smrtima. No vrlo je upitno koliko su ta stanja zaista povezana s primjenom cjepiva. Potreban je oprez, no mislim da se trebamo držati preporuka EMA-e jer ona ima sve potrebne podatke i stručnjake za procjenu takvih rizika.
O efikasnosti ovog cjepiva koja je niža u odnosu na cjepiva koja se temelje na mRNA tehnologiji konstantno se raspravlja. No je li to doista i presudan faktor za odluku cijepiti se cjepivom AstraZenece ili ne?
Efikasnost AstraZenecina cjepiva je prema kliničkim studijama nešto niža od mRNA cjepiva, no ovdje treba napomenuti da je riječ o zaštiti od bilo kojeg simptoma COVID-19 kod cijepljenih ljudi. To znači da se u nešto većem postotku javljaju blaži ili umjereni oblici bolesti kod osoba cijepljenih ovim cjepivom u odnosu na mRNA cjepiva. No ovo cjepivo, kao i mRNA cjepiva, vrlo je učinkovito u zaštiti od teških oblika bolesti i smrti. Kao što sam već naveo, imunogeničnost adenovirusnih vektora do određene mjere smanjuje učinkovitost imunizacije, ovisno o protokolu imunizacije koji se koristi, što se prvenstveno reflektira na humoralnu imunost, odnosno odgovor specifičnim protutijelima. Ne postignemo li visoku razinu neutralizacijskih protutijela na SARS-CoV-2, koja su vrlo učinkovita u neutralizaciji virusnih čestica i sprječavanje infekcije naših stanica, onda će doći do infekcije naših stanica. No ovdje ne smijemo zaboraviti da imunizacija potiče i staničnu imunost koja je posredovana limfocitima T koji su vrlo učinkoviti u kontroli replikacije virusa u stanicama (za razliku od protutijela), koji će nas u najvećoj mjeri zaštititi od teških oblika bolesti i smrti, što je i najvažnije. U svim odobrenim cjepivima riječ je o sintezi S proteina koronavirusa koji služi za imunizaciju. Taj protein možemo shvatiti kao niz peptidnih sekvenci, odnosno odsječaka, na koje imunosni sustav reagira. Neke od tih odsječaka (B-epitopi) prepoznaju limfociti B i na njih nakon diferencijacije stvaraju specifična protutijela, a neke (T-epitopi) prepoznaju limfociti T. Osim toga, limfociti B i T različito ih prepoznaju tako da se stvara jedna mreža protutijela (limfocita B) i limfocita T koju virus mutacijama teško može u potpunosti zaobići. Stoga nas sva odobrena cjepiva dobro štite od teških oblika bolesti i smrti, pa čak i od varijanti virusa koje pokazuju određeni stupanj rezistencije na neutralizaciju protutijelima kao što je to npr. južnoafrička varijanta virusa. Trenutačno bi bilo najvažnije da se što prije procijepi što veći postotak stanovništva kako bismo smanjili replikaciju i širenje virusa, čime bi se znatno smanjila opasnost od nastanka novih mutacija. Postoji mogućnost da će se u budućnosti razviti mutant virusa koji će u većoj mjeri izbjeći imunost stečenu cijepljenjem, no platforme cjepiva temeljene na adenovirusnim vektorima ili mRNA mogu se vrlo brzo tome prilagoditi što će rezultirati novim inačicama cjepiva. Vjerujem da ćemo, unatoč prisutnim problemima s cijepljenjem, do jeseni staviti epidemiju pod kontrolu, odnosno da ćemo se vratiti u normalni tijek života.
Najveći je ipak problem nedostatna opskrbljenost cjepivima općenito. Je li to dovoljan razlog da se ne prekida cijepljenje ovim cjepivom, s obzirom na nedostatak drugih ili postoje i drugi razlozi zbog kojih je sigurno nastaviti se cijepiti AstraZenecom?
Ne, mislim da je u pogledu primjene bilo kojega lijeka najvažnija sigurnost građana, pa tako i što se tiče cijepljenja. Kad bi se utvrdila stvarna povezanost između cijepljenja i tromboembolijskih stanja, ili neke druge komplikacije, onda bi EMA mogla ograničiti ili potpuno obustaviti primjenu cjepiva. Upravo regulatorne agencije za lijekove, kao neovisne institucije, i služe tome da odobravaju i stalno prate primjenu lijekova, te da u slučaju pojave ozbiljnih nuspojava reagiraju na odgovarajući način. Na temelju važeće preporuke EMA-e, AstraZenecino cjepivo i dalje se smatra sigurnim za upotrebu.
Pandemija (još) nije iza nas! Ovo je jedini pravi razlog zašto broj zaraženih ponovo raste
Foto: Nel Pavletić/PIXSELL
