Genetski modificirane probiotičke bakterije proizvodile su kemoterapiju izravno u tumoru i istodobno poticale imunološki sustav da napadne stanice raka.
Kemoterapija je jedan od najučinkovitijih načina liječenja agresivnih oblika raka, no njezin je veliki nedostatak što ne može dovoljno precizno razlikovati stanice tumora od zdravog tkiva. Dok prolazi kroz organizam, može oštetiti i zdrave stanice te izazvati nuspojave. Sličan problem postoji i kod imunoterapije. Ona potiče imunološki sustav da napadne stanice raka, ali pritom može zahvatiti i zdrava tkiva te izazvati snažnu upalu i sistemsku toksičnost.
Zato znanstvenici traže načine kako terapiju dovesti što bliže samom tumoru. Jedan od najzanimljivijih pristupa sada uključuje genetski modificirane probiotičke bakterije koje unutar tumora proizvode kemoterapijski lijek i istodobno aktiviraju imunološki sustav.
U novom istraživanju, piše ScienceAlert, koje je provedeno na miševima, takva je terapija dovela do potpunog nestanka tri od sedam tumora debelog crijeva – odnosno 43 posto.
Bakterije kao male tvornice lijekova
Rak debelog i završnog crijeva među najčešće je dijagnosticiranim vrstama raka u svijetu i jedan je od vodećih uzroka smrti od raka. Iako se preživljenje poboljšalo, liječenje uznapredovale bolesti i dalje se uvelike oslanja na kemoterapiju, među ostalim na lijek 5-fluorouracil (5-FU).
Tim istraživača predvođen imunologom Nicholasom Arpaiom sa Sveučilišta Columbia odlučio je iskoristiti Escherichia coli Nissle 1917, dobro proučen i nepatogen probiotički soj koji se koristi za zdravlje crijeva. Neke se bakterije mogu nakupljati i razmnožavati unutar tumora jer im takvo okruženje odgovara – u njemu često ima malo kisika, dovoljno hranjivih tvari iz odumrlih stanica, a lokalni imunološki odgovor je oslabljen.
Kada su istraživači bakterije ubrizgali miševima s tumorima debelog crijeva, bakterije su brzo nestale iz glavnih organa, ali su se snažno nakupljale u tumorima. U samo pet dana pronađeno je više od milijardu bakterijskih stanica po gramu tumorskog tkiva. To je omogućilo istraživačima da bakterije pretvore u svojevrsne minijaturne tvornice lijekova.
Genetski su ih modificirali tako da proizvode enzim citosin-deaminazu. Taj enzim pretvara relativno netoksični spoj 5-fluorocitozin (5-FC) u 5-FU, odnosno aktivni kemoterapijski lijek.
Plan je bio da se bakterije nastane u tumoru, a da se 5-FC daje zasebno. Kada bi spoj stigao do bakterija unutar tumora, one bi ga pretvorile u 5-FU, čime bi se kemoterapija koncentrirala na mjesto bolesti i smanjila izloženost ostatka organizma. Bakterije su pritom programirane i tako da, nakon što dosegnu određenu brojnost, pucaju i otpuštaju svoj sadržaj u okolno tumorsko tkivo.
Istraživači su morali riješiti dva problema
Prvi pokusi pokazali su da konvencionalni 5-FU usporava rast tumora, ali su miševi pritom izgubili oko sedam posto tjelesne težine, što je ukazivalo na sistemsku toksičnost. Bakterijska verzija terapije smanjila je taj problem, ali nije dovoljno smanjila tumore. Istraživači su otkrili zašto: bakterije su uništavale kemoterapijski lijek koji su same proizvodile.
E. coli prirodno nosi gene preTA, koji omogućuju razgradnju 5-FU-a u znatno manje toksičan spoj. Znanstvenici su zato uklonili te gene iz modificiranih bakterija, čime je terapija postala učinkovitija.
No pojavio se još jedan problem. Lokalizirana kemoterapija aktivirala je T-stanice i prirodne stanice ubojice (NK-stanice), koje napadaju rak, ali su se tumori istodobno počeli braniti. Povećali su broj regulatornih T-stanica i razinu proteina PD-L1, koji može potisnuti imunološki odgovor.
Zato su istraživači bakterijama dodali još dvije funkcije. Genetski su ih modificirali da proizvode superagonist IL-15, koji dodatno potiče stanice imunološkog sustava, te nanotijelo koje blokira PD-L1, čime se uklanja jedna od „kočnica“ kojima se tumor koristi za izbjegavanje imunološkog napada.
Tako je nastala bakterija s trostrukim djelovanjem: proizvodi kemoterapiju izravno u tumoru, potiče imunološki sustav i blokira jedan od mehanizama kojima tumor pokušava zaustaviti imunološki napad.
Tri od sedam tumora potpuno su nestala
Kod miševa s već razvijenim tumorima istraživači su jednom ubrizgali modificirane bakterije izravno u tumor, a zatim davali 5-FC. Terapija je omogućila znatno bolju kontrolu tumora nego sama bakterijska kemoterapija ili imunoterapija. Tri od sedam tumora potpuno su nestala, odnosno 43 posto. Zanimljivo je da učinak nije ostao ograničen samo na tretirani tumor.
U nekim su miševima tumori bili implantirani na obje strane tijela, ali je liječen samo jedan. Osim tretiranog tumora, značajno je usporen i rast onog koji nije bio tretiran. U netretiranom tumoru istraživači nisu pronašli genetski modificirane bakterije, što sugerira da je terapija pokrenula širi imunološki odgovor protiv raka koji je djelovao i na udaljeni tumor.
Pred terapijom je još dug put
Iako su rezultati zanimljivi, riječ je o ranom eksperimentalnom istraživanju na malom broju miševa. Životinjama su umjetno implantirani tumori, a velik dio testiranja uključivao je ubrizgavanje bakterija izravno u tumor, što kod ljudi neće uvijek biti moguće.
Buduća istraživanja morat će zato ispitati terapiju u modelima koji bolje oponašaju složenost ljudskih tumora te pronaći načine dostavljanja koji bi bili prikladni za kliničku primjenu.
Ipak, istraživanje pokazuje potencijal novog pristupa liječenju raka u kojem bi bakterije služile kao ciljano sredstvo za dostavljanje terapije. Kombiniranjem kemoterapije i imunoterapije unutar samog tumora znanstvenici se nadaju postići snažniji učinak uz manje oštećenje zdravog tkiva i manje sistemskih nuspojava.
– Dublje razumijevanje imunologije tumora i novih biomarkera trebalo bi pomoći u razvoju kemoimunoterapije raka pružajući vrlo prilagodljiv, ciljan i sinergijski pristup prevladavanju heterogenosti tumora, toksičnosti i otpornosti na liječenje kod različitih vrsta raka – navode istraživači. Rezultati istraživanja objavljeni su u časopisu Science Translational Medicine.
(Ordinacija.hr)
